庞籍字醇之，单州成武人。及进士第，为黄州司理参军，知州夏竦认为庞籍有宰相的才能，调任开封府兵曹参军，知府薛奎推荐庞籍为法曹。升任大理寺丞、知襄邑县。
朝廷准备编修《天圣编敕》，庞籍任刑部详覆官。升为群牧判官，于是上言说“：过去的制度规定臣下不能使用国家所养之马，这是一种重视武装装备的表现。枢密院将带甲马借给内侍杨怀敏，大臣们反复上奏，才被赏赐一匹马，三天后，枢密院又借给杨怀敏一匹马，数日后又停止。枢密院掌机要事务，都是这样反复无常。平时，百官上朝进事，皇帝不自己亲自批阅奏章，只送给中书、枢密院。近年来朝廷诏书不断，逐渐多于过去，这样就不能防止私自请托，杜绝佞幸之徒。以前，王世融身为公主之子殴打府吏，按照法律应当交纳赎金，特地停官任职。近来作坊物料库主管官吏盗窃国家物资，而自己却逃避。凭借着宫亲关系，三司就不再追究。如今皇上决断不同于过去，臣下私下觉得很迷惑。祥符(1008-1016)年间朝廷命令有司对属下逐渐严格检查，胥吏都相继空县离职而去，县令因此而被罢免。如果这样，那么清廉的官吏就会感到丧气。”
很久后，庞籍离开京师任秀州知州。奉召任殿中侍御史，章献太后颁布遗诏：章惠太后参议军国大事。庞籍请求下令..门，将垂帘礼仪制度全部烧掉。又上奏说“：陛下亲自处理国家事务，使用人才应当辨明奸邪和正直，防止朋党，提拔近亲大臣，希望听取大家的意见，不要由宰相一人决定。”孔道辅对人说“：言事官大多看宰相的眼色。揣摸宰相的意图，唯有庞醇之，是天子的御史。”任开封府判官时，尚美人派遣内侍声称教旨免除工人市租。庞籍说：“宋朝建国以来，还没有美人声称教旨下达州府的，应当杖打内侍。”诏令有司：“从今以后宫中传命，不要接受。”多次弹劾范讽的犯罪之事，范讽与李迪要好，都扣留没有上报朝廷，反而说庞籍上奏宫禁之事不实，以祠部员外郎罢免为广东南路转运使。又说范讽没有将事情全部上奏，范讽因此而贬官，庞籍也降为太常博士、知临江军。不久又官复原职，调任福建转运使。
景..三年(1036)，任侍御史，改任刑部员外郎、知杂事，判大理寺，担任天章阁待制。赵元昊反叛，任陕西体量安抚使。由于令开封府官吏冯士元买卖妇女而犯有过失，被降职为汝州知州。调任同州知州，于是授予陕西都转运使。文彦博审讯黄德和一案，没有上奏，朝廷诏令庞籍与文彦博共同办案。庞籍上言说“：黄德和退却应当诛杀。刘平尽力而战，裹尸疆场，应该抚恤其子孙。”又上言说“：每年发生灾异，天旱不雨。宫中花费奢侈，支出收入不严格，朝廷勒索繁多，有司无法核对虚实。臣下私自认为凡是皇帝出巡乘车的费用，宫中的花费，应该坚决加以裁减抑制，仿效先帝修善德以消灭灾害的办法。如今到处驻兵，将士尽力而战，不能获得奖赏；而内官、医官、乐官，没有功劳，享受丰厚的赏赐，天下人都指着他们，叫作‘三官’。希望稍微进行裁减，不要对宫人给予丰厚赏赐，应专门奖励战功，这样就不用担心敌寇不能平定了。”
担任龙图阁直学士、知延州，不久兼任..延都总管、经略安抚缘边招讨使。第二年，改任延州观察使，坚决辞谢，改任左谏议大夫。自从元昊攻陷金明、承平、塞门、安远、栲栳砦，攻破五龙川，边境之民都被焚烧掠夺尽净，庞籍到任后，逐渐修葺治理。戍兵十万没有坚壁完垒，都分散驻扎在城中，由于畏惧庞籍，没有一人犯法违禁。金明西北边有浑州川，土地肥沃平坦。在浑州川的尽头处有叫桥子谷的地方，这是敌寇出入的狭隘通道。庞籍派部将狄青率领万余人，在桥子谷的旁边修筑招安砦，多次招募百姓进行耕种，将收获的粮食来作为军需之用。周美偷袭攻取承平砦，王信修筑龙安砦，将所有失地全部收复，修筑十一座城池。到开通..名、平戎之道，沟通永和、乌仁关，将东西阵法更换为方阵，这样减少了不少兵械。元昊派李文贵带着野利旺荣的书信说前来投诚，庞籍说：“这是欺骗。”于是在青涧城驻扎军队。数月后，元昊果然大举进犯定川，庞籍召见李文贵进行劝导晓谕，将他遣送走。不久元昊让野利旺荣修书一封，这时仁宗正厌恶战争，于是对元昊进行招安安抚，派遣庞籍回报书信，叫旺荣为太尉。庞籍说“：太尉三公，不是陪臣所能称呼的，使旺荣为太尉，那元昊就不是臣子了，如今他的来信自称‘宁令’或‘谟宁令’，都是官名，在意义上没有什么疑忌。”朝廷听从了庞籍的建议。
当时正当敌人刚刚攻破泾原城栅栏，正商议如何修复。使者来来往往，第二年，又派遣贺从勖前来，改名字叫曩霄，称男不称臣。庞籍认为不合礼仪，贺从勖说“：儿子事奉父亲，就像臣下事奉君主一样。如果能到京师，天子不允许，再回去商议。”庞籍送使者到京师，于是利用这个机会，上奏说：“羌人很长时间没有与中原往来，国人都担忧抱怨。如今辞理渐通，一定会有改弦事奉中原之心，请求派遣使者申述告诉他们。”朝廷采用了他的对策。
元昊臣服后，召庞籍为枢密副使。庞籍说“：从陕西用兵以来，朝廷和百姓都感到负担沉重，请求合并省份减少官员，退掉靠近要塞的士兵让他们在内地谋生。”朝廷听从了他的意见，这样节省了不少守边的开支。改任参知政事，授职工部侍郎、枢密使，升任户部，授职同中书门下平章事、昭文馆大学士、监修国史。庞籍初任宰相，而且单独一人，立即成为昭文馆大学士，完全是破格特殊的任职。
侬智高叛乱，朝廷多次出师不利，派遣狄青为宣抚使。谏官韩绛说武人不应当专任，仁宗以此询问庞籍。庞籍说：“狄青起自行伍，如果用文臣来辅佐他，会造成号令不统一，还不如不派遣。”诏令岭南诸军，都接受狄青节度。不久战胜敌人的捷报传到朝廷，仁宗高兴地说：“狄青打败敌人，是庞籍你的力量啊。”于是想以狄青为枢密使、同平章事，庞籍为此力争，朝廷不听。岭南平定后，二广举人推恩者达六百九十一人，论者认为过分。
不久，兖州学究皇甫渊由于捕捉盗贼有功，按照法律规定应当奖赏钱，皇甫渊多次上书请求朝廷任用。道士赵清贶与庞籍是姊妹亲家，受欺骗替皇甫渊向庞籍求用，于是与堂吏共同接受了皇甫渊的贿赂。小吏控告他们，结果庞籍降职开封府，将清贶捕捉，发配到其他边远州县，未到，在路上就死了。韩绛上言说庞籍暗中吩咐府吏杖杀赵清贶来灭口供，朝廷反覆核查没有此事。但上奏不断，于是罢为郓州知州。居留数月，兼观文殿大学士。授职昭德军节度使、知永兴军，改任并州知州。
仁宗身体不适，庞籍曾暗中上疏，请求选择宗室中的贤俊之士为皇太子，言辞十分恳切。由于擅自听任麟州在白草平修筑堡垒，而州将武戡等被西夏人打败，因此又为观文殿大学士、户部侍郎、知青州。升任尚书左丞，没授职。调往定州，奉召回到京师，上书朝廷告老还乡，不久以太子太保致仕，封为颍国公。去世，终年七十六岁。这时仁宗身体不适，废朝、临奠都未实现，只派遣使者吊唁并资助其家办理丧事。追赠司空，加侍中，谥号“庄敏”。
庞籍通晓律令，擅长吏事。执法严密，军中有人犯法，或断肢斩首剖腹分裂肢体，或多次抽打致死，因此士兵们都害怕而服帖。治理百姓十分爱惜，到他任宰相时，其声望比在郡县任官时要低。儿子庞元英，朝散大夫。孙子庞恭孙。