先主姓刘，讳备，字玄德，涿郡涿县人，汉景帝子中山靖王胜之后也。胜子贞，元狩六年封涿县陆城亭侯。坐酎金失侯，因家焉。先主祖雄，父弘，世仕州郡。雄举孝廉，官至东郡范令。
先主姓刘，名备，字玄德，涿郡涿县人，汉景帝之子中山靖王刘胜的后代。刘胜的儿子刘贞，在元狩六年（公元前117年）被封为涿县陆城亭侯，因为所献助祭的酎金成色不好而被夺去爵位，就在涿县安家。刘备的祖父刘雄、父亲刘弘都在州郡做过官。刘雄被推举为孝廉，做官到东郡范县县令。
先主少孤，与母贩履织席为业。舍东南角篱上有桑树生高五丈馀，遥望见童童如小车盖，往来者皆怪此树非凡，或谓当出贵人。先主少时，与宗中诸小儿於树下戏，言：“吾必当乘此羽葆盖车。”叔父子敬谓曰：“汝勿妄语，灭吾门也！”年十五，母使行学，与同宗刘德然、辽西公孙瓒俱事故九江太守同郡卢植。德然父元起常资给先主，与德然等。元起妻曰：“各自一家，何能常尔邪！”起曰：“吾宗中有此儿，非常人也。”而瓒深与先主相友。瓒年长，先主以兄事之。先主不甚乐读书，喜狗马、音乐、美衣服。身长七尺五寸，垂手下膝，顾自见其耳。少语言，善下人，喜怒不形於色。好交结豪侠，年少争附之。中山大商张世平、苏双等赀累千金，贩马周旋於涿郡，见而异之，乃多与之金财。先主由是得用合徒众。
刘备年少的时候就失去了父亲，跟母亲靠贩卖草鞋和织芦席为生，他家中东南角的篱笆上有一棵桑树，长了五丈多高，远远望去像车盖一样，来往的人都认为此这棵树很非凡，有人认为这里应该要出贵人。刘备年少的时候跟族中的小孩在树下游玩，说：“我一定会乘坐这个羽盖车。”他的叔父刘子敬对他说：“你不要乱说，这会招来灭门之祸。”刘备十五岁的时候，母亲让他外出求学，他跟同族的刘德然，辽西的公孙瓒一起向过去的九江太守，同郡人卢植求师。刘德然的父亲刘元起经常资助刘备，对他的待遇跟刘德然一样。刘元起的妻子说：“大家各自是一家人，怎么能经常这样对待他呢？”刘元起说：“我们族中有这么个孩子，他不是一般人。”而公孙瓒跟刘备关系很好，公孙瓒年纪校长刘备就像对待兄长一样侍奉他。刘备不是很喜欢读书，但喜欢玩狗马，听音乐，穿华丽衣服。他身高七尺五寸，手下垂到膝盖，转头就能看到自己的耳朵。他平时很少说话，对下人很好，不轻易表现出自己的喜怒。喜欢结交豪侠之人，当时的年轻人都争相着依附他。中山郡的大商张世平、苏双等人积累了万贯家财，在涿郡的周边各地卖马，看到了刘备，认为这个人非同一般，就送给他很多金银珠宝，刘备因此得以用来聚合部众。
灵帝末，黄巾起，州郡各举义兵，先主率其属从校尉邹靖讨黄巾贼有功，除安喜尉。督邮以公事到县，先主求谒，不通，直入缚督邮，杖二百，解绶系其颈着马枊，弃官亡命。顷之，大将军何进遣都尉毌丘毅诣丹杨募兵，先主与俱行，至下邳遇贼，力战有功，除为下密丞。复去官。后为高唐尉，迁为令。为贼所破，往奔中郎将公孙瓒，瓒表为别部司马，使与青州刺史田楷以拒冀州牧袁绍。数有战功，试守平原令，后领平原相。郡民刘平素轻先主，耻为之下，使客刺之。客不忍刺，语之而去。其得人心如此。
汉灵帝末年，黄巾军起兵，各州郡也兴起义兵，先主带领自己的部众跟随校尉邹靖征讨黄巾军有功，被任命为安喜县县尉。当时督邮因为公事到了安喜县，先主请求拜见，没有得到允准，先主就径直入内将督邮绑了起来，打了二百杖，然后解下印绶，套住他的脖子，将他绑在马桩上，随后弃官逃跑。不久，大将军何进派都尉毋丘毅到丹阳招募士兵，先主和他同行，到了下邳遇上贼人，两方力战，先主立下功劳，被任命为下密丞。后来又弃官而去。后来担任高唐尉，又升任为县令。高唐被黄巾军攻破，先主就逃奔到中郎将公孙瓒那里，公孙瓒上表任命他为别部司马，让他和青州刺史田楷抗击冀州牧袁绍。多次交战先主均有功劳，就代理平原县令，后来兼任平原相。郡中的刘平向来轻视先主，以在先主之下为耻，就让人去行刺先主，刺客不忍心刺杀，将这件事告诉了先主就离开了。先主得人心，大多是这样的事情。
袁绍攻公孙瓒，先主与田楷东屯齐。曹公征徐州，徐州牧陶谦遣使告急於田楷，楷与先主俱救之。时先主自有兵千馀人及幽州乌丸杂胡骑，又略得饥民数千人。既到，谦以丹杨兵四千益先主，先主遂去楷归谦。谦表先主为豫州刺史，屯小沛。谦病笃，谓别驾麋竺曰：“非刘备不能安此州也。”谦死，竺率州人迎先主，先主未敢当。下邳陈登谓先主曰：“今汉室陵迟，海内倾覆，立功立事，在於今日。彼州殷富，户口百万，欲屈使君抚临州事。”先主曰：“袁公路近在寿春，此君四世五公，海内所归，君可以州与之。”登曰：“公路骄豪，非治乱之主。今欲为使君合步骑十万，上可以匡主济民，成五霸之业，下可以割地守境，书功於竹帛。若使君不见听许，登亦未敢听使君也。”北海相孔融谓先主曰：“袁公路岂忧国忘家者邪？冢中枯骨，何足介意。今日之事，百姓与能，天与不取，悔不可追。”先主遂领徐州。袁术来攻先主，先主拒之於盱眙、淮阴。曹公表先主为镇东将军，封宜城亭侯，是岁建安元年也。先主与术相持经月，吕布乘虚袭下邳。下邳守将曹豹反，间迎布。布虏先主妻子，先主转军海西。杨奉、韩暹寇徐、扬间，先主邀击，尽斩之。先主求和於吕布，布还其妻子。先主遣关羽守下邳。
袁绍攻打公孙瓒，先主跟田楷往东驻守在齐州。曹公征讨徐州，徐州牧陶谦派使者向田楷告急，田楷与先主一起前往救援。当时先主自有士兵一千多人，还有幽州乌丸地区的少数民族的骑兵以及从饥民招募的数千人。赶到徐州后，陶谦将丹杨的士兵四千人拨付给先主，先主就离开田楷依附陶谦，陶谦上表推举先主担任豫州刺史，驻扎在小沛。陶谦病重，对别驾糜竺说：“只有刘备能安定豫州。”陶谦去世后，糜竺率领州人迎接先主，先主没有接受。下邳的陈登对先主说：“现在汉室衰微，天下动乱，要建立功业成就大事就在于今日了。豫州富足，有上百万人口，希望您能管理州中事务。”先祖说袁公路就在近处的寿春，他家四代以来有五任公卿，都是天下人所依附的，您可以将徐州托付给他。”陈登说：“袁公路骄傲豪横，不是治理动乱的人主，现在想要给您招募十万步兵、骑兵，对上可以匡扶朝廷，振济百姓，成就春秋五霸那样的功业，对下也能割地守郡，将功业记录在史册之上。如果您不允许，那陈登也不也不会接受您的意见。”北海的国相孔融对先主说：“袁公路怎么是一个忧心国家而忘记自身的人呢？他不过是冢中的枯骨，有什么需要介意的。现在的形势，百姓是拥戴贤能的人，如果上天赐给却不接受，到时候后悔也来不及了。”于是先主就接管了徐州，袁术前来攻打先主，先主在盱眙、淮阴等地抗击他。曹公上表任命先主为镇东将军，封为宜城亭侯，这一年是建安元年。先主跟袁术对峙数月，吕布乘后方空虚攻袭下邳，下邳的守将曹豹反叛，从小到迎接吕布，吕布俘虏了先主的妻子孩子，先主率军队转到海西。杨奉、韩暹在徐州，扬州之间作乱，先主进攻，将他们都斩杀了。先主向吕布求和，吕布归还了先主的妻子孩子。先主派关羽守卫下邳。
先主还小沛，复合兵得万馀人。吕布恶之，自出兵攻先主，先主败走归曹公。曹公厚遇之，以为豫州牧。将至沛收散卒，给其军粮，益与兵使东击布。布遣高顺攻之，曹公遣夏侯惇往，不能救，为顺所败，复虏先主妻子送布。曹公自出东征，助先主围布於下邳，生禽布。先主复得妻子，从曹公还许。表先主为左将军，礼之愈重，出则同舆，坐则同席。袁术欲经徐州北就袁绍，曹公遣先主督朱灵、路招要击术。未至，术病死。
先主返回小沛，又召集了一万多士兵。吕布非常生气，就亲自率兵亲自出兵攻打先主，先主败退逃走归附曹公。曹公对他很优厚，任命他为豫州牧。先主先到小沛召集散兵，曹公供应给他军粮，并给他增补兵马，让他往东进攻吕布。吕布派高顺攻打先主，曹公又派夏侯惇前往救援，但还没来得及援救，先主就被高顺击败，高顺又俘虏了先主的妻子孩子送交吕布。曹公亲自率军东征，帮助先主在下邳围困吕布，生擒了吕布。先主又得回了自己的妻子孩子，随后跟随曹公返回许县。曹公上表推举先主为左将军，对他更加礼遇，出则同车，坐则同席。袁术想要途经徐州往北投靠袁绍，曹公就派先主率领朱灵、路招等人截击袁术。但军队还没有赶到，袁术就病死了。
先主未出时，献帝舅车骑将军董承辞受帝衣带中密诏，当诛曹公。先主未发。是时曹公从容谓先主曰：“今天下英雄，唯使君与操耳。本初之徒，不足数也。”先主方食，失匕箸。遂与承及长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等同谋。会见使，未发。事觉，承等皆伏诛。
先主还没出发之前，汉献帝的丈人、车骑将军董承领受献帝藏在衣带中的密诏，令他诛杀曹操。先主还没出发，当时曹公从容的对先主说：“现在天下的英雄只有您和我了。袁本初这些人根本不值一提。”先主正在进食，听了这话吓得失掉了手中的勺子筷子。于是他跟董承和长水校尉种辑、将军吴子兰、王子服等人共同谋划。刚好先主要被派出使，还没动手，但事情败露，董承等人都被诛杀。
先主据下邳。灵等还，先主乃杀徐州刺史车胄，留关羽守下邳，而身还小沛。东海昌霸反，郡县多叛曹公为先主，众数万人，遣孙乾与袁绍连和，曹公遣刘岱、王忠击之，不克。五年，曹公东征先主，先主败绩。曹公尽收其众，虏先主妻子，并禽关羽以归。
先主据守下邳。朱灵等人回师，先主就杀了徐州刺史车胄，留下关羽驻守下邳，而自己返回小沛。东海国的昌霸反叛，郡县中大多背叛了曹公而归顺先主，人数多达数万，先主就派孙乾前去跟袁绍联络，曹公派刘岱、王忠等人出击，没有能攻克。建安五年（200），曹公东征先主，先主败退，曹公将他的部众全部收编，并俘虏了先主的妻子孩子，生擒了关羽，然后返回。
先主走青州。青州刺史袁谭，先主故茂才也，将步骑迎先主。先主随谭到平原，谭驰使白绍。绍遣将道路奉迎，身去邺二百里，与先主相见。驻月馀日，所失亡士卒稍稍来集。曹公与袁绍相拒於官渡，汝南黄巾刘辟等叛曹公应绍。绍遣先主将兵与辟等略许下。关羽亡归先主。曹公遣曹仁将兵击先主，先主还绍军，阴欲离绍，乃说绍南连荆州牧刘表。绍遣先主将本兵复至汝南，与贼龚都等合，众数千人。曹公遣蔡阳击之，为先主所杀。
先主逃奔到青州。青州刺史袁谭，曾经被先主举荐为茂才，就率领步兵骑兵迎接先主。先主跟随袁谭到了平原，袁谭快马加鞭，派人上告袁绍。袁绍派将领在路上迎接，并亲自到距离邺城二百里的地方跟先主相见。先主在袁绍那里停留了一个多月，所流散的将士都渐渐前来恢归附。曹公跟袁绍在官渡相持，汝南的黄巾军刘辟等人背叛曹公响应袁绍。袁绍派先主率领部队跟刘辟等攻打许下。关羽出逃回到先主那里。曹公派曹仁帅率兵攻打先主，先主返回袁绍的部队，暗中想要离开袁绍，就劝说袁绍往南联络荆州牧刘表。袁绍派先主率领自己的部队又到汝南，跟黄巾军龚都等人合兵，共有数千人。曹公派蔡阳攻打他们，但被先主所杀。
曹公既破绍，自南击先主。先主遣麋竺、孙乾与刘表相闻，表自郊迎，以上宾礼待之，益其兵，使屯新野。荆州豪杰归先主者日益多，表疑其心，阴御之。使拒夏侯惇、于禁等於博望。久之，先主设伏兵，一旦自烧屯伪遁，惇等追之，为伏兵所破。
曹公攻破袁绍之后，亲自出兵往南攻打先主。先主派遣麋竺、孙乾等人跟刘表联络，刘表亲自到郊外迎接，用上宾的礼节对待先主，并给他增加士兵，让他驻扎在新野。荆州的豪杰有越来越多的人归附先主，刘表怀疑他的用心，暗中对他多加防备。刘表派先祖出兵在博望抗击夏侯惇、于禁等人。过了一段时间后，先主设下伏兵，在一天早上烧军营假装逃跑，夏侯惇等人追击，被伏兵攻破。
十二年，曹公北征乌丸，先主说表袭许，表不能用。曹公南征表，会表卒，子琮代立，遣使请降。先主屯樊，不知曹公卒至，至宛乃闻之，遂将其众去。过襄阳，诸葛亮说先主攻琮，荆州可有。先主曰：“吾不忍也。”乃驻马呼琮，琮惧不能起。琮左右及荆州人多归先主。比到当阳，众十馀万，辎重数千两，日行十馀里，别遣关羽乘船数百艘，使会江陵。或谓先主曰：“宜速行保江陵，今虽拥大众，被甲者少，若曹公兵至，何以拒之？”先主曰：“夫济大事必以人为本，今人归吾，吾何忍弃去！”
建安十二年(207)，曹公往北争讨乌丸，先主劝说刘表攻袭许县，刘表没有听从。曹公往南征讨刘表，刚好刘表病逝，他的儿子刘琮代为处理事务，并派遣使者向曹公投降。先主驻扎在樊城，不知道曹公的军队突然而至，一直等曹公的军队到了宛城才得知消息，于是就率领部众离开樊城。路过襄阳时，诸葛亮劝说他进攻刘琮，就能占有荆州。先主说：“我不忍心啊。”就停马招呼刘琮，刘琮心中惧怕没有起身。刘琮的下属和荆州的很多人都归附先主。等到了当阳县时，先主的部队已经有了十多万人，粮草物资有数千辆，每天只能行进十几里，先主就另外派关羽乘数百艘船从水路前进，让他们和他在江陵会合。有人对先主说：“应该迅速前进去保守江陵，现在虽然人数众多，但但有盔甲的很少，如果曹公的路队来到，拿什么来抗拒呢？”先主说：“成就大事一定要以人为本，现在人家归附我，我怎么忍心弃他们而去呢？”
曹公以江陵有军实，恐先主据之，乃释辎重，轻军到襄阳。闻先主已过，曹公将精骑五千急追之，一日一夜行三百馀里，及於当阳之长坂。先主弃妻子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十骑走，曹公大获其人众辎重。先主斜趋汉津，適与羽船会，得济沔，遇表长子江夏太守琦众万馀人，与俱到夏口。先主遣诸葛亮自结於孙权，权遣周瑜、程普等水军数万，与先主并力，与曹公战於赤壁，大破之，焚其舟船。先主与吴军水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北军多死，曹公引归。
曹公因为江陵有军用物资，担心先主先占据了江陵，就放弃了粮草物资，率军轻装前行，赶到襄阳。得知先主已经过了襄阳，曹公就率领五千精锐骑兵迅速追赶，一天一夜里前行了三百多里，一直到当阳县的长坂才赶上先主。先主丢下妻子孩子跟诸葛亮、张飞、赵云等数10人骑马逃走，曹公缴获了他的大批人马和物资。先主走近路直奔到汉津，恰好跟关羽的船队汇合，得以渡过沔水，遇到刘表的长子江夏太守刘琦所率领的一万多人，就和他一起到夏口。先主派诸葛亮前去和孙权联盟，孙权派周瑜、程普等人率领数万水军跟先主合力出兵，与曹公在赤壁交战，大破曹军，焚烧了曹军的船只。先主跟吴军水陆两头前行，一直追赶到南郡，当时又遇上瘟疫，曹军大多死亡，曹公就率兵返回。
先主表琦为荆州刺史，又南征四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。庐江雷绪率部曲数万口稽颡。琦病死，群下推先主为荆州牧，治公安。权稍畏之，进妹固好。先主至京见权，绸缪恩纪。权遣使云欲共取蜀，或以为宜报听许，吴终不能越荆有蜀，蜀地可为己有。荆州主簿殷观进曰：“若为吴先驱，进未能克蜀，退为吴所乘，即事去矣。今但可然赞其伐蜀，而自说新据诸郡，未可兴动，吴必不敢越我而独取蜀。如此进退之计，可以收吴、蜀之利。“先主从之，权果辍计。迁观为别驾从事。
先主上表请求封刘琦为荆州刺史，又往南征讨南方四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度全都投降。庐江郡的雷绪率领数万部众向先主叩拜。刘琦病逝之后，他的部下推举先主为荆州牧，治所设在公安县。孙权渐渐的畏惧先主势力，将妹妹嫁给先主以巩固两方关系。先主到到京口会见孙权，两人会面颇为友好。孙权派遣使者告知先主说想要跟先主共同夺取蜀地，部下有人认为可以听从孙权的建议，东吴最终不能越过荆州而占有蜀地，到时候蜀地就可据为己有。荆州主簿殷观进谏说：“如果为东吴做先锋，前进未必能攻克蜀地，后退就会被东吴趁机攻破，那大事就会失败了。现在只能口头答应争讨蜀地，然后再说我们刚占据了南方四郡，不能再兴师远征，东吴一定不敢越过我们而独自攻取蜀地。这样有退有进的计划，就可以得到吴、蜀双方的好处了。”先主听从了他的话，孙权果然放弃了这个计划，先主升任殷观为别驾从事。
十六年，益州牧刘璋遥闻曹公将遣锺繇等向汉中讨张鲁，内怀恐惧。别驾从事蜀郡张松说璋曰：“曹公兵强无敌於天下，若因张鲁之资以取蜀土，谁能御之者乎？”璋曰：“吾固忧之而未有计。”松曰：“刘豫州，使君之宗室而曹公之深雠也，善用兵，若使之讨鲁，鲁必破。鲁破，则益州强，曹公虽来，无能为也。”璋然之，遣法正将四千人迎先主，前后赂遗以巨亿计。正因陈益州可取之策。先主留诸葛亮、关羽等据荆州，将步卒数万人入益州。至涪，璋自出迎，相见甚欢。张松令法正白先主，及谋臣庞统进说，便可於会所袭璋。先主曰：“此大事也，不可仓卒。”璋推先主行大司马，领司隶校尉；先主亦推璋行镇西大将军，领益州牧。璋增先主兵，使击张鲁，又令督白水军。先主并军三万馀人，车甲器械资货甚盛。是岁，璋还成都。先主北到葭萌，未即讨鲁，厚树恩德，以收众心。
建安十六年(211)，益州牧刘璋。得知曹公将派遣钟繇等人前往汉中，征讨张鲁，心中恐惧。别驾从事蜀郡人张松劝说刘璋说：“曹公兵强马壮天下无敌，如果他借着张鲁的物资以供取蜀地，那又有谁能抵挡他呢？”刘璋说：“我本来也担忧这件事，只是没有计策而已。”张松说：“刘豫州是您的同宗，又是曹公的大仇，善于用兵，如果让他征讨张鲁，张鲁一定会被攻破，张鲁被攻破之后，益州就会强大，曹公即使前来，也无能为力。”刘璋也认为是确实如此，就派遣法正率领四千人迎接先主，前后送给先主的礼物数以亿计。法证就趁机向先主陈述可以攻取益州的计策。先主留下诸葛亮、关羽等人据守荆州，自己率领步兵数万人进入益州。到了涪县，刘璋亲自出城迎接，两人相谈甚欢。张松令法正告诉先主，还有谋臣庞统进谏，说可以在会面之地袭击刘璋。先主说：“这是大事，不能仓促决定。”刘璋就推举先主担任大司马，兼任司隶校尉，先主也推举刘璋兼任担任镇西大将军，兼任益州牧。刘璋给先主增加兵力，让他去攻打张鲁，又让他率领白水关的部队。先主将各部兵力合并，有三万多人，各类物资器械非常的丰盛。这一年刘璋返回成都，先主往北到了葭萌，还没有征讨张鲁，先向当地百姓树立恩德，以收百姓之心。
明年，曹公征孙权，权呼先主自救。先主遣使告璋曰：“曹公征吴，吴忧危急。孙氏与孤本为唇齿，又乐进在青泥与关羽相拒，今不往救羽，进必大克，转侵州界，其忧有甚於鲁。鲁自守之贼，不足虑也。“乃从璋求万兵及资实，欲以东行。璋但许兵四千，其馀皆给半。张松书与先主及法正曰：“今大事垂可立，如何释此去乎！”松兄广汉太守肃，惧祸逮己，白璋发其谋。於是璋收斩松，嫌隙始构矣。璋敕关戍诸将文书勿复关通先主。先主大怒，召璋白水军督杨怀，责以无礼，斩之。乃使黄忠、卓膺勒兵向璋。先主径至关中，质诸将并士卒妻子，引兵与忠、膺等进到涪，据其城。璋遣刘璝、冷苞、张任、邓贤等拒先主於涪，皆破败，退保绵竹。璋复遣李严督绵竹诸军，严率众降先主。先主军益强，分遣诸将平下属县，诸葛亮、张飞、赵云等将兵溯流定白帝、江州、江阳，惟关羽留镇荆州。先主进军围雒；时璋子循守城，被攻且一年。
第二年，曹公征讨孙权，孙权请先主前往援救。先主派遣使者告诉刘璋说：“曹公征讨东吴，东吴情况危急，孙氏和我本来是唇齿关系，又有乐进正在清泥和关羽相抗，现在不前去援救关羽，乐进一定会大获全胜，转而进犯益州，这样的祸患就比张鲁更严重了。张鲁只是一个据守一方的反贼，不足以忧虑。”于是向刘璋请求拨付一万精兵以及军用物资，想要往东出发，刘璋只增派四千士兵，其余的东西也只提供一半。张松写信给先主和法正说：“现在大事将要成功了，为什么要放弃这里离开呢？”张松的兄长广汉太守张肃担心祸患会延及自身，就向刘璋揭发了张松的谋划。于是刘璋将张松收押斩杀，刘璋和先主的嫌隙也开始出现了。刘璋下令守关的将领不要再将文书送给先主，先主大怒召集刘璋的白水关督军杨怀前来，责备他无礼，并将他斩了。随后派黄忠、卓膺率兵向刘璋进攻，先主径直前往关中，扣押益州的将领和士兵的家属，率兵和黄忠、卓膺等向进发到涪县，据守涪县城。刘璋派刘王贵、冷苞、张任、邓贤等人在涪县抗击先祖，全都被先主攻破，他们就退回到绵竹防守。刘璋又派李严督领绵竹各路人马，李严率领部众投降了先主。先主的部队日益强盛，就分别派遣将领平定各县，诸葛亮、张飞、赵云等人率领部队逆流而上，平定了白帝、江州、江阳，只有关羽留下镇守荆州。先主军军围攻雒县；当时刘璋的儿子刘循守城，被围困将近一年。
十九年夏，雒城破，进围成都数十日，璋出降。蜀中殷盛丰乐，先主置酒大飨士卒，取蜀城中金银分赐将士，还其谷帛。先主复领益州牧，诸葛亮为股肱，法正为谋主，关羽、张飞、马超为爪牙，许靖、麋竺、简雍为宾友。及董和、黄权、李严等本璋之所授用也，吴壹、费观等又璋之婚亲也，彭羕又璋之所排摈也，刘巴者宿昔之所忌恨也，皆处之显任，尽其器能。有志之士，无不竞劝。
建安十九年(214)夏，先主攻破雒城，进军围攻成都数十日，刘璋出城投降。蜀地殷实富足，百姓安乐，先主备办酒席犒赏士兵，将蜀城中的财宝分赐给将士，并将谷物布帛返还给原主。先主又兼任益州牧，让诸葛亮作为辅佐之臣，让法正做谋士，关羽、张飞、马超等作为将领，许靖、糜竺、简雍等人是幕僚。其他人像董和、黄权、李严等人原来是刘璋所任用的官员吴壹、费观等人又是刘璋的儿女亲家，彭羕又被刘璋所排挤，刘巴过去是被记恨的人，先主将他们都安排在重要的位置上，让他们能发挥自己的才干。所以有志向的士人，没有不竞相勉力出力的。
二十年，孙权以先主已得益州，使使报欲得荆州。先主言：“须得凉州，当以荆州相与。”权忿之，乃遣吕蒙袭夺长沙、零陵、桂阳三郡。先主引兵五万下公安，令关羽入益阳。是岁，曹公定汉中，张鲁遁走巴西。先主闻之，与权连和，分荆州、江夏、长沙、桂阳东属，南郡、零陵、武陵西属，引军还江州。遣黄权将兵迎张鲁，张鲁已降曹公。曹公使夏侯渊、张郃屯汉中，数数犯暴巴界。先主令张飞进兵宕渠，与郃等战於瓦口，破郃等，郃收兵还南郑。先主亦还成都。
建安二十年(215)，孙权因为先主已经得到了益州，就派使者前来表示说想要得到荆州。先主说：“要等我得到凉州之后，一定把荆州还给你们。”孙权非常气愤，就派吕蒙攻夺长沙、零陵、桂阳三郡。先主率兵五万，出兵公安，令关羽进入益阳。当年，曹公平，汉中，张鲁逃往巴西郡，先主得知后与孙权联盟，将荆州、江夏、长沙、桂阳分属东吴，南郡、零陵、武陵分属西蜀，然后率兵返回江州。先主派黄权率军迎接张鲁，张鲁已经归附曹公，曹公派夏侯渊、张郃等人驻守汉中，多次侵犯巴西边境，先主令张飞进兵宕渠，跟张郃等人在瓦口交战，攻破了张郃等人，张合收兵返回南郑。先主亦返回成都。
二十三年，先主率诸将进兵汉中。分遣将军吴兰、雷铜等入武都，皆为曹公军所没。先主次于阳平关，与渊、郃等相拒。
建安二十三年(218)，先主率领将领们进兵汉中。分别派遣将军吴兰、雷铜等人进入武都，但都被曹公的部队所破。先主在阳平关驻军，跟夏侯渊、张郃等人相抗。
二十四年春，自阳平南渡沔水，缘山稍前，於定军兴势作营。渊将兵来争其地。先主命黄忠乘高鼓噪攻之，大破渊军，斩渊及曹公所署益州刺史赵颙等。曹公自长安举众南征。先主遥策之曰：“曹公虽来，无能为也，我必有汉川矣。”及曹公至，先主敛众拒险，终不交锋，积月不拔，亡者日多。夏，曹公果引军还，先主遂有汉中。遣刘封、孟达、李平等攻申耽於上庸。
建安二十四年(219)春，先主从阳平往南渡过沔水，沿着山势逐渐前进，在定军山、兴势山安营扎寨。夏侯渊率军前来争夺地盘，先主命黄忠依据山势高敲响战鼓发起攻击，大败夏侯渊的军队，斩杀了夏侯渊以及曹公所委派的益州刺史赵颙等人。曹公从长安率兵南征，先主遥遥预测说：“曹公即使前来，也无能为力，我一定能占据汉川。”等到曹公到来，先主收兵占据天险之地，最终也没有和曹军交战，但曹军进攻多月也没有能攻克，而逃跑的士兵日渐增多。到了夏天，曹公果然率军返回，先主就占据了汉中，先主派刘封、孟达、李平等人在上庸攻打申耽。
秋，群下上先主为汉中王，表於汉帝曰：“平西将军都亭侯臣马超、左将军长史领镇军将军臣许靖、营司马臣庞羲、议曹从事中郎军议中郎将臣射援、军师将军臣诸葛亮、荡寇将军汉寿亭侯臣关羽、征虏将军新亭侯臣张飞、征西将军臣黄忠、镇远将军臣赖恭、扬武将军臣法正、兴业将军臣李严等一百二十人上言曰：昔唐尧至圣而四凶在朝，周成仁贤而四国作难，高后称制而诸吕窃命，孝昭幼冲而上官逆谋，皆冯世宠，藉履国权，穷凶极乱，社稷几危。非大舜、周公、朱虚、博陆，则不能流放禽讨，安危定倾。伏惟陛下诞姿圣德，统理万邦，而遭厄运不造之艰。董卓首难，荡覆京畿，曹操阶祸，窃执天衡；皇后太子，鸩杀见害，剥乱天下，残毁民物。久令陛下蒙尘忧厄，幽处虚邑。人神无主，遏绝王命，厌昧皇极，欲盗神器。左将军领司隶校尉豫、荆、益三州牧宜城亭侯备，受朝爵秩，念在输力，以殉国难。睹其机兆，赫然愤发，与车骑将军董承同谋诛操，将安国家，克宁旧都。会承机事不密，令操游魂得遂长恶，残泯海内。臣等每惧王室大有阎乐之祸，小有定安之变，夙夜惴惴，战栗累息。昔在虞书，敦序九族，周监二代，封建同姓，诗著其义，历载长久。汉兴之初，割裂疆土，尊王子弟，是以卒折诸吕之难，而成太宗之基。臣等以备肺腑枝叶，宗子藩翰，心存国家，念在弭乱。自操破於汉中，海内英雄望风蚁附，而爵号不显，九锡未加，非所以镇卫社稷，光昭万世也。奉辞在外，礼命断绝。昔河西太守梁统等值汉中兴，限於山河，位同权均，不能相率，咸推窦融以为元帅，卒立效绩，摧破隗嚣。今社稷之难，急於陇、蜀。操外吞天下，内残群寮，朝廷有萧墙之危，而御侮未建，可为寒心。臣等辄依旧典，封备汉中王，拜大司马，董齐六军，纠合同盟，扫灭凶逆。以汉中、巴、蜀、广汉、犍为为国，所署置依汉初诸侯王故典。夫权宜之制，苟利社稷，专之可也。然后功成事立，臣等退伏矫罪，虽死无恨。”遂於沔阳设坛场，陈兵列众，群臣陪位，读奏讫，御王冠於先主。
到了秋天，下属们拥立先主为汉中王，向汉献帝上表说：“平西将军都亭侯臣马超、左将军长史兼镇军将军臣许靖、营司马臣庞羲、议曹从事中郎军议中郎将臣射援、军师将军臣诸葛亮、荡寇将军汉寿亭侯臣关羽、征虏将军新亭侯臣张飞、征西将军臣黄忠、镇远将军臣赖恭、扬武将军臣法正、兴业将军臣李严等一百二十人上奏如下：过去唐尧贤明至圣，但却有四凶横行，周成王仁德贤明，但却有四国作乱，高后临朝听政，但吕氏窃取权柄，汉昭帝年幼登基，但却有上官杰密谋造反。他们都是凭借世代的恩宠，篡夺国家的权力，穷凶极恶，导致涉江山社稷几乎危亡。不是大舜、周公、朱虚侯刘章、博陆侯霍光这样的人就不能对这一些恶人流放、讨伐、擒获，平定国家动乱。现在陛下以圣人之姿，统领万邦，但却遇到国家厄运之时，董卓首先发难，祸乱京都地区，曹操起祸，窃取天子威势，皇后、太子被鸩毒杀害，祸乱天下，毁坏百姓财物，令陛下长久蒙受厄运，处境艰难，困居在穷困的县城之内。国家宗庙无人祭祀，朝廷法令无法实行，天下百姓不能承受皇恩，奸邪恶人想要窃取国家皇权，左将军兼任司隶校尉，豫州、荆州、益州三州牧，宜城亭侯刘备承受朝廷俸禄，志在为朝廷尽心尽力，为国家献身。他看破曹贼的预兆，奋然出兵，与车骑将军董承共同谋划诛杀曹操，将要安定国家，稳定京城。但刚好董城行事不够缜密，令曹操得以苟全，继续作恶，残害天下。臣等经常担心王室有阎乐杀害秦二世，王莽废孺子以为定安公这样的祸患，日夜忧心惊恐。过去《虞书》中记载，要厚待自己的亲族，周朝以夏、商二代为借鉴，分封同姓诸侯国，《诗经》中也记录其中的义理，历时长久。汉代兴盛之初，分裂疆土，分封王氏子弟，所以能够挫败吕氏的祸乱，而成就太宗的基业。臣等认为刘备乃是皇室后裔，汉家重臣，心怀国家，志在平定祸乱。自从曹操在汉中被攻破，天下的英雄都望风依附他，但他的尊号没有显达，也没有赏赐九锡之礼，所以不能镇守社稷，立下万世的功德。臣等奉命在外，但朝廷的命令和礼节都被阻隔。过去河西太守梁统等人正值汉室中兴之时，因山河阻隔，所以地位和权利相当，不能互相统帅，都共同推举窦融为元帅，最后能建立功业，平定了隗嚣的叛乱。现在社稷的危难比陇、蜀割据时期要严重，曹操在外吞并天下，对内残害朝臣，朝廷已经非常危急，但是抵御曹操的联盟，还没有建立，实在令人寒心。臣们依依照我朝法典，加封刘备为汉中王，任命为大司马，统率六军，纠结同盟扫尽逆贼。以汉中、巴、蜀、广汉、犍为等郡所辖建立封国，官府的设置依照汉初诸侯王的典例。这种是权宜之计，只是想要对国家有利，专断行事也是可以的。等到功完成，臣等也会承担假托诏命的罪名，即使死也没有怨恨。”于是就在沔阳设立坛场，军民百姓列队相向，百官陪侍，将奏章宣读完毕，随即进献王冠给先主。
先主上言汉帝曰：“臣以具臣之才，荷上将之任，董督三军，奉辞於外，不得扫除寇难，靖匡王室，久使陛下圣教陵迟，六合之内，否而未泰，惟忧反侧，疢如疾首。曩者董卓造为乱阶，自是之后，群凶纵横，残剥海内。赖陛下圣德威灵，人神同应，或忠义奋讨，或上天降罚，暴逆并殪，以渐冰消。惟独曹操，久未枭除，侵擅国权，恣心极乱。臣昔与车骑将军董承图谋讨操，机事不密，承见陷害，臣播越失据，忠义不果。遂得使操穷凶极逆，主后戮杀，皇子鸩害。虽纠合同盟，念在奋力，懦弱不武，历年未效。常恐殒没，孤负国恩，寤寐永叹，夕惕若厉。今臣群寮以为在昔虞书敦叙九族，庶明励翼，五帝损益，此道不废。周监二代，并建诸姬，实赖晋、郑夹辅之福。高祖龙兴，尊王子弟，大启九国，卒斩诸吕，以安大宗。今操恶直丑正，寔繁有徒，包藏祸心，篡盗已显。既宗室微弱，帝族无位，斟酌古式，依假权宜，上臣大司马汉中王。臣伏自三省，受国厚恩，荷任一方，陈力未效，所获已过，不宜复忝高位以重罪谤。群寮见逼，迫臣以义。臣退惟寇贼不枭，国难未已，宗庙倾危，社稷将坠，成臣忧责碎首之负。若应权通变，以宁靖圣朝，虽赴水火，所不得辞，敢虑常宜，以防后悔。辄顺众议，拜受印玺，以崇国威。仰惟爵号，位高宠厚，俯思报效，忧深责重，惊怖累息，如临于谷。尽力输诚，奖厉六师，率齐群义，应天顺时，扑讨凶逆，以宁社稷，以报万分，谨拜章因驿上还所假左将军、宜城亭侯印绶。”於是还治成都。拔魏延为都督，镇汉中。时关羽攻曹公将曹仁，禽于禁於樊。俄而孙权袭杀羽，取荆州。
先主上表汉献帝说：“臣以在朝臣中充数的才能，担任上将的重任，督领三军，奉命在外行事，但没有能扫除祸患，匡扶朝政，长久让陛下的圣明教化处于衰微之中，天下动荡还没有迎来康泰，臣经常忧心，辗转反侧，痛心疾首。过去董卓作为肇始祸端，从那之后逆贼横行，残害天下。仰赖陛下崇高的德行和威势，人和上天共同响应，忠勇之人奋起讨贼，或上天降下刑罚，乱臣贼子被一并扫除，像冰雪渐渐消融。只有曹操一直没有被铲除，篡夺国家权柄，随心祸乱天下。臣过去与车骑将军董承计划征讨曹操，但行事不够缜密，董承被陷害，臣也四处流离，没有立足之处，忠义之心难以实现。就使得曹操穷凶极恶，杀害皇后，毒杀皇子，臣虽然联合同盟，旨在奋力出击，但因为秉性懦弱缺乏威势，以至多年都没有成效，臣常常担心自己早逝，辜负皇恩，梦中经常叹息，昼夜也不得安宁。现在同僚们认为过去在《虞书》中有说要厚待亲族，用贤明之士来辅佐，从五帝以来，对此增加损益，但这个道理一直都没有更改。周朝以殷、二代为借鉴，分封姬姓诸侯国，后来也确实得到了晋、郑两姓诸侯国的辅佐。汉高祖创立汉朝，尊崇王室子弟，分封诸侯九国，最终依赖于此诛杀了吕氏，以安定天下。现在曹操厌恶仇视正直忠良之士，但他的部众很多，包藏祸心，谋朝篡位的意图已经很明显。现在王室衰微，皇族中无人处于高位，现在同僚们参照古例，以权宜之计上表，希望尊臣为大司马，汉中王。臣俯首自省，蒙受国家深恩，担负一方重任，为国效力，但还没有成效，现在自己的收获已经过了头，不一不应该在忝列高位，而招致更多的非议。但大臣们逼迫臣称王，臣自己考虑到贼人没有消除，国难没有平定，宗庙倾覆，社稷倾颓，这是臣忧心责备赴汤蹈火的责任。如果顺时变通来平定国家安定朝纲，即使赴汤蹈火我也不会推辞，又怎么敢考虑到不逾越常规，以至将来后悔呢。就暂且顺从大家的意见，接受印玺，以推崇国威。臣想到自己的尊号，地位高贵，恩宠深厚，只想着报效朝廷，低头心中深感责任重大，惶恐不安，如临万丈深渊。想尽力尽忠于朝廷，努力统领六军，率领天下的忠义之士，顺应天意，讨伐逆贼，以安定国家，以回报陛下恩德的万分之一，现在恭敬的拜上奏章，借驿使交还原来授予在的左将军，宜城亭侯的印绶。”于是先主就返回将成都作为治所。提拔魏延为都督，镇守汉中。当时关羽攻打曹公的将领曹仁，在樊城生擒了于禁。不久孙权又袭击了关羽，夺取了荆州。
二十五年，魏文帝称尊号，改年曰黄初。或传闻汉帝见害，先主乃发丧制服，追谥曰孝愍皇帝。是后在所并言众瑞，日月相属，故议郎阳泉侯刘豹、青衣侯向举、偏将军张裔、黄权、大司马属殷纯、益州别驾从事赵莋、治中从事杨洪、从事祭酒何宗、议曹从事杜琼、劝学从事张爽、尹默、谯周等上言：“臣闻河图、洛书，五经谶、纬，孔子所甄，验应自远。谨案洛书甄曜度曰：'赤三日德昌，九世会备，合为帝际。'洛书宝号命曰：'天度帝道备称皇，以统握契，百成不败。'洛书录运期曰：'九侯七杰争命民炊骸，道路籍籍履人头，谁使主者玄且来。'孝经钩命决录曰：'帝三建九会备。'臣父群未亡时，言西南数有黄气，直立数丈，见来积年，时时有景云祥风，从璿玑下来应之，此为异瑞。又二十二年中，数有气如旗，从西竟东，中天而行，图、书曰'必有天子出其方'。加是年太白、荧惑、填星，常从岁星相追。近汉初兴，五星从岁星谋；岁星主义，汉位在西，义之上方，故汉法常以岁星候人主。当有圣主起於此州，以致中兴。时许帝尚存，故群下不敢漏言。顷者荧惑复追岁星，见在胃昴毕；昴毕为天纲，经曰'帝星处之，众邪消亡'。圣讳豫睹，推揆期验，符合数至，若此非一。臣闻圣王先天而天不违，后天而奉天时，故应际而生，与神合契。愿大王应天顺民，速即洪业，以宁海内。”
建安二十五年(220)，曹丕称帝，尊号魏文帝，改年号为黄初。有人传闻说汉献帝被杀害先祖就身穿丧服向蜀地发丧，并追尊他的谥号为孝愍皇帝。这之后各地纷纷上报出现祥瑞之兆，每天每月接连不断，原议郎阳泉侯刘豹、青衣侯向举、偏将军张裔、黄权、大司马属殷纯、益州别驾从事赵絋、治中从事杨洪、从事祭酒何宗、议曹从事杜琼、劝学从事张爽、尹默、谯周等上奏说：“臣听说《河图》、《洛书》，五经谶、纬，经孔子阐释之后，得以流传后世。查找《洛书甄曜度》中说：‘赤三日德昌，九世会备，合为帝际。’《洛书宝号命》中说：‘天度帝道备称皇，以统握契，百成不败。’《洛书录运期》中说：‘九侯七杰争命民炊骸，道路籍籍履人头，谁使主者玄且来。’《孝经钩命决录》说：‘帝三建九会备。’臣的父亲陈群还没去世时，说西南方向多次出现黄气，升起数丈高，出现了很多年年，还经常有美云祥风，从北斗的第一颗到第四颗星下来回应，这是奇异的祥瑞之兆。再加上建安二十二年中，多次有气像旗帜一样，从西面往东面经从天正中经过，《河图》上说‘这个方向一定会有天子出现’。再加上这一年是金星、火星、土星经常和木星相追，近年汉代兴盛之初，这五颗星跟岁星一起出现，木星主管义，汉的方位在西，在义的上方，所以汉的历法经常以木星来比喻人主。应当会有圣明的君主从这个州兴起，以使得国家中兴。当时许帝还在，所以臣下不敢胡言。不久火星又追随木星，出现在昴星和毕星，昴星毕星象征天理，经书上说‘帝星所处的地方，所有的邪气都会消亡’。圣明的人可以预料，可以推测应验的时期，符合的情况多次出现，并且像这样的不是只有一处。曾听说圣明的君王在天时之前行事，天命也不会违背他的意思，再天时之后行事则是顺应天意，所以能顺应天命，跟神灵契合。希望大王能顺应天意民心，迅速登基，以平定天下。”
太傅许靖、安汉将军糜竺、军师将军诸葛亮、太常赖恭、光禄勋黄柱、少府王谋等上言：“曹丕篡弑，湮灭汉室，窃据神器，劫迫忠良，酷烈无道。人鬼忿毒，咸思刘氏。今上无天子，海内惶惶，靡所式仰。群下前后上书者八百馀人，咸称述符瑞，图、谶明徵。间黄龙见武阳赤水，九日乃去。孝经援神契曰'德至渊泉则黄龙见'，龙者，君之象也。易乾九五'飞龙在天'，大王当龙升，登帝位也。又前关羽围樊、襄阳，襄阳男子张嘉、王休献玉玺，玺潜汉水，伏於渊泉，晖景烛耀，灵光彻天。夫汉者，高祖本所起定天下之国号也，大王袭先帝轨迹，亦兴於汉中也。今天子玉玺神光先见，玺出襄阳，汉水之末，明大王承其下流，授与大王以天子之位，瑞命符应，非人力所致。昔周有乌鱼之瑞，咸曰休哉。二祖受命，图、书先著，以为徵验。今上天告祥，群儒英俊，并进河、洛，孔子谶、记，咸悉具至。伏惟大王出自孝景皇帝中山靖王之胄，本支百世，乾祇降祚，圣姿硕茂，神武在躬，仁覆积德，爱人好士，是以四方归心焉。考省灵图，启发谶、纬，神明之表，名讳昭著。宜即帝位，以纂二祖，绍嗣昭穆，天下幸甚。臣等谨与博士许慈、议郎孟光，建立礼仪，择令辰，上尊号。“即皇帝位於成都武担之南。为文曰：“惟建安二十六年四月丙午，皇帝备敢用玄牡，昭告皇天上帝后土神祇：汉有天下，历数无疆。曩者王莽篡盗，光武皇帝震怒致诛，社稷复存。今曹操阻兵安忍，戮杀主后，滔天泯夏，罔顾天显。操子丕，载其凶逆，窃居神器。群臣将士以为社稷堕废，备宜脩之，嗣武二祖，龚行天罚。备惟否德，惧忝帝位。询于庶民，外及蛮夷君长，佥曰'天命不可以不答，祖业不可以久替，四海不可以无主'。率土式望，在备一人。备畏天明命，又惧汉阼将湮于地，谨择元日，与百寮登坛，受皇帝玺绶。脩燔瘗，告类于天神，惟神飨祚于汉家，永绥四海！”
太傅许靖、安汉将军糜竺、军师将军诸葛亮、太常赖恭、光禄勋黄柱、少府王谋等上奏说：“曹丕弑君夺位，毁灭汉室，夺国家政权，劫持迫害忠良之士，残酷无道。人神共愤，大家都思念刘氏恩典。现在国家尚无天子，百姓人心惶惶，没有可以仰望的人，朝臣们先后上书的有八百多人，都纷纷报告符合祥瑞的征兆，图和谶也都应验了。其中有黄龙在武阳赤水出现，盘旋久日才离开。《孝经》中援引神契说‘德行至深，影响到深渊，就会有黄龙出现’，龙是君王的象征。《易经》乾卦九五中说‘飞龙在天’，大王应当像龙一样飞升，登上帝位。又有之前关羽围困樊城、襄阳，襄阳百姓张嘉、王休献上玉玺，玉玺放在汉水之中，沉入深渊，出现了光芒，光芒直通上天。汉代是高祖兴起平定天下时候定的国号，大王您沿袭先帝的踪迹，也从汉中兴起。现在天子的玉玺神光出现，玉玺出现在襄阳，汉水之末，表明大王将要传承高祖之后，将天子之位授予大王，祥瑞也出现这样的征兆，不是人力可以导致的。过去周朝有乌鱼的详瑞，人人都说可以休战。高祖、世祖承受天命，河图、洛书先出现，都认为这是应验的征兆。现在上天昭示祥瑞，天下的儒士人才纷纷进献《河图》、《洛书》的秘密，以及孔子所阐释的谶和记，都认为其中的征兆全都出现。大王是孝景帝之子中山靖王的后裔，嫡系庶出，百代相传，天地降福，雄资英发，英明神武，仁德积累，爱戴百姓，喜好贤才，所以天下归心。考究《灵图》，阐发谶、纬，神明显示的名号非常明显，您应该马上登上帝位，继承高祖、世祖创下的基业，延续宗庙祭祀，这是天下的大幸。臣等和博士许慈、议郎孟光拟定登基礼仪，选择良辰吉日，为您奉上尊号。”于是先主在成都武担山南即位登基。祭告天地的表文为：“建安二十六年(221)四月初六，皇帝刘备恭谨奉献黑牛祭品，告示天地神灵：汉朝得到天下，世代延续。过去王莽篡位，光武皇帝勃然震怒将其诛灭，使汉家社稷重得安定。现在曹操倚仗武力行凶天下，杀害皇后太子，罪恶滔天，罔顾天理。曹操的儿子曹丕，继承他的凶残暴虐，篡夺皇位，群臣将士认为社稷即将颠覆，应该由刘备加以修复，承接高祖、世祖的基业，替天行道。刘备自知德行浅薄，忝居帝位，就征询国民以及外邦部落首领，都认为‘天命不能不回应，祖宗基业不能长久搁置，天下不能没有君主’。全国仰望的人在于我刘备一人，刘备畏惧天命，又担心汉朝的国祚将要中断，就恭敬的选择良辰吉日，跟百官登上祭坛，领受皇帝印绶，举行祭祀天地之礼，将登基之事告之神明，希望神明赐福于汉朝，使天下永远安定。”
章武元年夏四月，大赦，改年。以诸葛亮为丞相，许靖为司徒。置百官，立宗庙，祫祭高皇帝以下。五月，立皇后吴氏，子禅为皇太子。六月，以子永为鲁王，理为梁王。车骑将军张飞为其左右所害。初，先主忿孙权之袭关羽，将东征，秋七月，遂帅诸军伐吴。孙权遣书请和，先主盛怒不许，吴将陆议、李异、刘阿等屯巫、秭归；将军吴班、冯习自巫攻破异等，军次秭归，武陵五谿蛮夷遣使请兵。
章武元年(221)夏四月，大赦天下，更改年号。任命诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，建立宗庙，祭祀汉高祖以下的列祖列宗。五月，册立吴氏为皇后，儿子刘禅为太子。六月，封儿子刘永为鲁王，刘理为梁王。车骑将军张飞被手下人杀害。当初，先主对孙权袭击关羽的事非常愤怒，将要东征，七月，他就率领各军征讨东吴。孙权派使者送来书信求和，先主盛怒，没有答应，吴将陆议、李异、刘阿等驻扎在巫县、秭归一带，蜀将吴班、冯习从巫县攻破李异等人，驻扎在秭归，武陵郡五溪蛮部落派使者前来请求出兵。
二年春正月，先主军还秭归，将军吴班、陈式水军屯夷陵，夹江东西岸。二月，先主自秭归率诸将进军，缘山截岭，於夷道猇亭驻营，自佷山通武陵，遣侍中马良安慰五谿蛮夷，咸相率响应。镇北将军黄权督江北诸军，与吴军相拒於夷陵道。夏六月，黄气见自秭归十馀里中，广数十丈。后十馀日，陆议大破先主军於猇亭，将军冯习、张南等皆没。先主自猇亭还秭归，收合离散兵，遂弃船舫，由步道还鱼复，改鱼复县曰永安。吴遣将军李异、刘阿等踵蹑先主军，屯驻南山。秋八月，收兵还巫。司徒许靖卒。冬十月，诏丞相亮营南北郊於成都。孙权闻先主住白帝，甚惧，遣使请和。先主许之，遣太中大夫宗玮报命。冬十二月，汉嘉太守黄元闻先主疾不豫，举兵拒守。
章武二年(222)春正月，先主率军返还秭归，将军吴班、陈式领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。二月，先主亲自率军从秭归进军，沿着山路翻山越岭，到了夷道猇亭驻扎，从佷山开通到武陵的道路，派遣待中马良前去安抚五谿蛮各部，各部都相继响应。镇北将军黄权督领江北各军，与吴军在夷陵道相抗，夏六月，有黄气在距离秭归十多里的地方出现，有几十丈宽。过了十多天，陆议在猇亭攻破先主的军队，将军冯习、张南等都阵亡。先主从猇亭返回秭归，收集离散的士兵，丢下船只，从陆路返回渔父，改渔父县为永安。吴国派遣将军李异、刘阿等尾追先主部队，吴军驻守在南山。秋八月，先主撤兵返回巫县。司徒许靖去世。当时先主下诏令丞相诸葛亮在成都修建冬、夏两个祭坛。孙权听说先主驻扎在白帝城，心中担忧，就派遣使者求和。先主答应了，派太中大夫宗玮回复使命。冬十二月，汉嘉郡太守黄元得知先主病重，就起兵据守。
三年春二月，丞相亮自成都到永安。三月，黄元进兵攻临邛县。遣将军陈曶讨元，元军败，顺流下江，为其亲兵所缚，生致成都，斩之。先主病笃，讬孤於丞相亮，尚书令李严为副。夏四月癸巳，先主殂于永安宫，时年六十三。
章武三年(223)春二月，丞相诸葛亮从成都赶到永安。三月，黄元出兵攻打临邛县。先主派遣将军陈竈征讨黄元，黄元战败，沿着长江逃跑，被他的部下抓获，捆绑后押送到成都斩杀。先主病重，将后主和江山托付给诸葛亮，让尚书令李严从旁协助。夏四月二十四日，先主在永安宫去世，享年六十三岁。
亮上言於后主曰：“伏惟大行皇帝迈仁树德，覆焘无疆，昊天不吊，寝疾弥留，今月二十四日奄忽升遐，臣妾号咷，若丧考妣。乃顾遗诏，事惟大宗，动容损益；百寮发哀，满三日除服，到葬期复如礼；其郡国太守、相、都尉、县令长，三日便除服。臣亮亲受敕戒，震畏神灵，不敢有违。臣请宣下奉行。”五月，梓宫自永安还成都，谥曰昭烈皇帝。秋，八月，葬惠陵。
诸葛亮向后主上奏说：“已故皇帝施加仁德，恩泽无边，但上天不怜悯，导致重病不起，于本月二十四日突然离世，群臣后妃痛哭不已，就像父母去世。观看先主遗诏，朝政都由太子处理；群臣哀悼，满三天后可以脱下丧服，在下葬之日再按照礼节服丧；各郡太守、郡国国相、都尉、县令县长，三日后脱下丧服。臣受到先主亲自告诫，畏惧先主神灵，不敢违背遗命。臣请求昭告天下，奉行遗命。”五月，先主的棺椁从永安运回成都，谥号为昭烈皇帝。秋八月，安葬在惠陵。
评曰：先主之弘毅宽厚，知人待士，盖有高祖之风，英雄之器焉。及其举国讬孤於诸葛亮，而心神无贰，诚君臣之至公，古今之盛轨也。机权幹略，不逮魏武，是以基宇亦狭。然折而不挠，终不为下者，抑揆彼之量必不容己，非唯竞利，且以避害云尔。
评曰：先主意志坚定，宽厚仁德，知人善任，礼待下人，有汉高祖刘邦的风范，还有英雄的气量。至于他将国家政事及太子托付给诸葛亮，而心中没有疑虑，这是君臣都是大公无私的人，是古往今来的榜样。在权谋机变方面，比不上魏武帝曹操，所以基业也比较小。但百折不挠，始终不肯屈居人下，察觉到对方的肚量必定容不下自己的时候，不是为了追求利益，只是为了避开灾祸罢了。